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　　通用名稱：纈沙坦氫氯噻嗪片

　　英文名稱：Valsartan and Hydrochlorothiazid Tablets

　　漢語(yǔ)拼音：Xieshatan Qinglvsaiqin Pian

　　【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg，氨氯噻嗪12.5mg。

　　【性狀】本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。

　　【適應(yīng)癥】用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度-中度原發(fā)性高血壓。本品不適合高血壓的初始治療。

　　【規(guī)格】每片含纈沙坦80mg，氨氯噻嗪12.5mg

　　【用法用量】口服，一次1片，一日1次。在服藥2～4周內(nèi)可達(dá)到最大的抗高血壓療效。 本品的服用與進(jìn)餐時(shí)間無(wú)關(guān)。 對(duì)于輕至中度的腎功能衰竭病人（肌酐清除率≥30毫升/分鐘）或輕至中度肝功能衰竭的病人，不需要調(diào)整劑量。

　　【不良反應(yīng)】在共包括1570名病人的兩項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，730名病人接受纈沙坦與氫氯噻嗪的聯(lián)合應(yīng)用，報(bào)道的不良事件如下： 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 常見(jiàn)（＞5%）：頭痛（10.8%；安慰劑17.2%），眩暈。 偶見(jiàn)（5～0.1%）：乏力，抑郁。 上呼吸道 偶見(jiàn)（5～0.1%）：咳嗽，鼻炎，鼻竇炎，咽炎，上呼吸道感染，鼻出血。 胃腸道 偶見(jiàn)（5～0.1%）：惡心，腹瀉，消化不良，腹痛。 下尿道 偶見(jiàn)（5～0.1%）：尿頻，尿道感染。 肌肉骨骼系統(tǒng) 偶見(jiàn)（5～0.1%）：手臂或腿疼痛，關(guān)節(jié)炎，肌痛，扭傷或拉傷，肌肉痙攣。 其它 偶見(jiàn)（5～0.1%）：無(wú)力，胸痛，虛弱，病毒感染，視覺(jué)障礙，結(jié)膜炎。 產(chǎn)品投入市場(chǎng)后，曾出現(xiàn)一些罕見(jiàn)的報(bào)道，包括：血管性水腫、皮疹、瘙癢及其他超敏反應(yīng)如血清病、血管炎等。 實(shí)驗(yàn)室檢查 在使用同產(chǎn)品治療的病人中，5.8%的病人可觀察到血清鉀降低超過(guò)20%，接受安慰劑的病人為3.3%。

　　【禁忌】

　　1.對(duì)本品中的任一成分或磺胺衍生物過(guò)敏。

　　2.妊娠（見(jiàn)妊娠和哺乳）。

　　3.嚴(yán)重的肝臟衰竭，膽汁性肝硬化或膽汁郁積。

　　4.嚴(yán)重的腎臟衰竭（肌酐清除率＜30ml/min）或無(wú)尿。

　　5.難治性低鉀血癥、低鈉血癥或高鈣血癥和癥狀性高尿酸血癥（痛風(fēng)或尿酸結(jié)石病史）。

　　【注意事項(xiàng)】血清電解質(zhì)變化 與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其它可以增加鉀水平（如肝素）的藥物合用需要小心。因而應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)血鉀水平。 噻嗪類利尿劑與低鈉血癥和低氯性堿中毒有關(guān)。 噻嗪類藥物可通過(guò)增加腎臟鎂的排泄而引起低鎂血癥。 鈉和/或血容量不足 極少數(shù)情況下，在嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應(yīng)用利尿劑），開(kāi)始給予本品治療時(shí)可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。在開(kāi)始應(yīng)用本品治療前，應(yīng)糾正低鈉和/或血容量不足。 如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者仰臥，必要時(shí)可以給予生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以恢復(fù)治療。 腎動(dòng)脈狹窄 在單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或孤立腎狹窄的病人中，沒(méi)有使用本品的經(jīng)驗(yàn)。 腎功能不全 對(duì)于肌酐清除率≥30ml/min的病人不需要調(diào)整劑量。 肝功能不全 對(duì)于非膽汁郁積的輕度至中度肝功能不全的病人應(yīng)小心使用本品。但是，由于纈沙坦每日80mg的劑量并未超過(guò)限度，以及氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)在肝功能不全時(shí)受到的影響并不顯著，因此對(duì)上述病人不需要調(diào)整劑量。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 噻嗪類利尿劑能引發(fā)或加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 其它代謝紊亂 噻嗪類利尿劑可影響葡萄糖耐量和增加血清膽固醇，甘油三脂和尿酸水平。 對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響 與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛和操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)小心。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】在妊娠的第二和第三個(gè)三月期，應(yīng)用直接作用于RAAS的藥物可導(dǎo)致胎兒傷害和死亡。在人類，胎兒從妊娠的第二個(gè)三月期開(kāi)始出現(xiàn)腎灌注，其腎灌注依賴于RAAS系統(tǒng)的發(fā)育，因此在妊娠第二和第三個(gè)三月期應(yīng)用纈沙坦的風(fēng)險(xiǎn)增高。 與其他直接作用于RAAS的藥物相似，本品不宜用于妊娠期。如果在用藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)盡快停藥。 所有在宮內(nèi)與藥物接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量、防止高血鉀、監(jiān)測(cè)血壓。必要時(shí)采用適當(dāng)治療措施（如再水化），清除循環(huán)中藥物。 在子宮內(nèi)接觸噻嗪類利尿劑，可以引起胎兒或新生兒血小板減少癥及與成人不同的其它不良反應(yīng)。 尚未確定纈沙坦是否可進(jìn)入人體乳汁。哺乳期大鼠可將纈沙坦分泌入乳汁。 氫氯噻嗪能通過(guò)胎盤(pán)屏障、分泌入乳汁。目前尚無(wú)對(duì)哺乳期婦女的研究，因此本品不宜用于哺乳期。

　　【兒童用藥】關(guān)于本品在兒童中治療應(yīng)用的研究資料尚不足。

　　【老年用藥】青年志愿者相比，一些老年人（＞65歲）的纈沙坦?jié)舛壬栽龈?，但無(wú)臨床意義。 與年輕人相比，老年人氫氯噻嗪的穩(wěn)態(tài)濃度高且系統(tǒng)清除率顯著降低。因而接受氫氯噻嗪治療的老年病人需要密切監(jiān)測(cè)。

　　【藥物相互作用】與其他抗高血壓藥物合用可以增加本品抗高血壓療效。 與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以增加血清鉀的藥物（如肝素）合用需要謹(jǐn)慎并監(jiān)測(cè)血鉀水平。 有報(bào)道，同時(shí)使用鋰、ACE抑制劑和/或噻嗪類利尿劑，可引起血清鋰濃度可逆性升高和鋰中毒。沒(méi)有同時(shí)應(yīng)用纈沙坦與鋰的經(jīng)驗(yàn)。 因此，在聯(lián)合應(yīng)用鋰和本品的情況下，建議定期檢測(cè)血清鋰水平。 纈沙坦單獨(dú)與下列任何藥物之間沒(méi)有觀察到有臨床意義的相互作用，這些藥物包括：西咪替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。 因?yàn)楸酒分泻朽玎侯惱騽┑某煞?，所以可能發(fā)生下列相互作用： 與非甾體類抗炎藥物合用（如水楊酸衍生物、吲哚美辛）可能減弱本品中噻嗪類成分的利尿和抗高血壓的活性。如同時(shí)存在血容量不足則可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。 與排鉀利尿劑（如呋塞米）、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、兩性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物同時(shí)服用可以加劇鉀和/或鎂的丟失。 噻嗪類導(dǎo)致的低鉀或低鎂可以增加服用心臟糖苷類藥物病人發(fā)生心率失常的危險(xiǎn)。 噻嗪類利尿劑增加箭毒類肌肉松弛劑的作用。 調(diào)整胰島素或口服抗糖尿病藥物的劑量可能是必要的。 與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用可能增加對(duì)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)發(fā)生率。 可能增加金剛烷胺引發(fā)副作用的危險(xiǎn)性。 噻嗪類也可能增強(qiáng)二氮嗪升高血糖的作用。 噻嗪類可能減少細(xì)胞毒 藥物（如環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤）的腎臟排泄，因此增加它們的骨髓抑制作用。 當(dāng)同時(shí)給予抗膽堿能藥物（如阿托品，比哌立登）時(shí)，噻嗪類利尿劑的生物利用度可能增加，這可能是胃腸道運(yùn)動(dòng)減弱和胃排空速度減慢的結(jié)果。 有聯(lián)合使用氫氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性貧血的個(gè)例報(bào)道。 消膽胺和考來(lái)替泊減少噻嗪類利尿劑的吸收。 聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑和維生素D或鈣鹽可以增強(qiáng)升高血鈣的效果。 聯(lián)合使用環(huán)孢素可能增加高尿酸血癥的危險(xiǎn)性而引起痛風(fēng)的癥狀。

　　【藥物過(guò)量】目前對(duì)本品過(guò)量尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)。用藥過(guò)量后的主要癥狀可能為顯著性低血壓。 當(dāng)氫氯噻嗪過(guò)量時(shí)，下列癥狀和體征也可能出現(xiàn)：惡心、瞌睡、血容量不足、電解質(zhì)紊亂，引起心律失常和肌肉痙攣。 應(yīng)根據(jù)服藥時(shí)間長(zhǎng)短和癥狀的類型及嚴(yán)重程度進(jìn)行治療，應(yīng)首先采取穩(wěn)定循環(huán)的措施。 如果服藥時(shí)間短可以催吐。如果服藥時(shí)間已較長(zhǎng)，應(yīng)該給予適量的活性炭。 如果出現(xiàn)低血壓，應(yīng)讓病人仰臥且給予液體和電解質(zhì)替代治療。 由于纈沙坦的蛋白結(jié)合強(qiáng)，它不能被血液透析所清除。但是，氫氯噻嗪可以用這種方法清除。

　?。俊九R床試驗(yàn)】本品采用隨機(jī)分組、雙盲雙模擬的方法對(duì)治療輕、中度高血壓142例，治療組72例，對(duì)照組70例及24例開(kāi)放性臨床試驗(yàn)。均給予試驗(yàn)藥（對(duì)照組）口服。一次1片，一日1次。結(jié)果表明：本品治療輕、中度高血壓總有效率為87.72%，對(duì)照組78.57%，較纈沙坦膠囊降壓效果顯著；增加劑量后本品降壓效果優(yōu)于纈沙坦膠囊。24例開(kāi)放性臨床結(jié)果表明：本品可明顯降低輕、中度高血壓患者白天、晚上及全天的舒張壓和收縮壓；在降壓同時(shí)不影響血壓周期；并且降壓效果維持24小時(shí)。本品臨床試驗(yàn)未發(fā)生不良反應(yīng)。

　　【藥理毒理】

　　纈沙坦 血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下形成血管緊張素II（Ang II）。Ang II是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的重要活性成分，與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素II是一種強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng)，還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。

　　纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素（Ang）II受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，與AT1受體的親和力比AT2受體的親和力強(qiáng)20000倍。AT1受體亞型介導(dǎo)血管緊張素II的生理反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無(wú)關(guān)，纈沙坦對(duì)AT1受體沒(méi)有部分激動(dòng)劑的活性。

　　纈沙坦不抑制ACE（又名激肽酶II），此酶使血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II且降解緩激肽。纈沙坦對(duì)ACE沒(méi)有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，故不易引起咳嗽。

　　比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)證實(shí)，纈沙坦組干咳的發(fā)生率（2.6%）顯著低于ACE抑制劑組（7.9%，P［0.05）。在一項(xiàng)對(duì)曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組、利尿劑組、ACEI組分別有19.5%，19.0%，68.5%患者出現(xiàn)咳嗽（P《0.05）。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，用纈沙坦和氫氯噻嗪聯(lián)合治療的病人咳嗽的發(fā)生率為2.9%。

　　纈沙坦對(duì)其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無(wú)影響。

　　纈沙坦降低升高的血壓，不影響心率。

　　對(duì)大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4-6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。在長(zhǎng)期治療中，治療2-4周后達(dá)最大降壓療效，并得以維持。與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用顯著地增強(qiáng)纈沙坦的降壓作用。

　　突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。

　　纈沙坦不影響高血壓患者的空腹總膽固醇、甘油三酯、血糖或尿酸水平。

　　氫氯噻嗪 噻嗪類利尿劑的主要作用部位是在遠(yuǎn)曲小管近端。研究表明，在腎皮質(zhì)存在著高親和力的受體，其為噻嗪類利尿劑的主要結(jié)合部位和作用部位，抑制遠(yuǎn)曲小管近端的氯化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)。噻嗪類的作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉(zhuǎn)運(yùn)。競(jìng)爭(zhēng)氯離子作用部位能影響電解質(zhì)的重吸收，這將直接增加鈉和氯的排泄，并間接減少血漿容積，繼而增加血漿腎素活性，醛固酮分泌和鉀排泄，使血清鉀降低。

　　因?yàn)槟I素-醛固酮系統(tǒng)是血管緊張素II依賴性的，聯(lián)合使用血管緊張素II受體拮抗劑可減少與噻嗪類相關(guān)的鉀丟失。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　纈沙坦

　　吸收 纈沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差異很大，平均絕對(duì)生物利用度為23%（23±7），在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。每天服用1次時(shí)，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。

　　進(jìn)餐時(shí)服用纈沙坦，使AUC減少48%，血藥濃度峰值（Cmax）減少59%。無(wú)論是否與食物同服，8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC或Cmax的減少對(duì)臨床療效無(wú)明顯影響，故纈沙坦可以進(jìn)餐時(shí)或空腹服用。

　　分布 絕大部分纈沙坦（94-97%）與血清蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），1周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。

　　與肝血流量（30升/小時(shí)）相比，血漿清除速度相對(duì)較慢（大約2升/小時(shí)）。

　　清除 纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝（α相半衰期［1小時(shí)，終末半衰期約9小時(shí)）。纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。

　　氫氯噻嗪

　　吸收 氫氯噻嗪口服后快速吸收，達(dá)峰時(shí)間（tmax）大約為2小時(shí)。

　　分布和清除 氫氯噻嗪的分布和消除動(dòng)力學(xué)是雙指數(shù)的，終末半衰期為6-15小時(shí)。

　　在治療劑量范圍內(nèi)，AUC與劑量成比例線性增加。重復(fù)給藥不改變氫氯噻嗪的動(dòng)力學(xué)。每天1次給藥的蓄積非常小。

　　口服給藥后氫氯噻嗪的絕對(duì)生物利用度是60-80%。95%以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。

　　有報(bào)道顯示，進(jìn)餐可改變氫氯噻嗪的生物利用度，因改變幅度很小，沒(méi)有顯著臨床意義。

　　纈沙坦/氫氯噻嗪 與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度大約降低30%；與氫氯噻嗪合用不會(huì)顯著影響纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)。相互作用對(duì)纈沙坦/氫氯噻嗪的聯(lián)合使用沒(méi)有影響，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示，聯(lián)合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨(dú)使用其中任何一種藥物的作用更強(qiáng)。

　　特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)

　　腎功能不全的病人 ：纈沙坦/氫氯噻嗪 ：在肌酐清除率為30-70 毫升/分鐘的病人中，不需要調(diào)整本藥的劑量。

　　纈沙坦 ：僅有30%的纈沙坦從腎排泄，因此，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量（嚴(yán)重腎衰者見(jiàn)禁忌）。尚未見(jiàn)關(guān)于透析患者的研究，但鑒于纈沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合，難以經(jīng)透析清除。

　　氫氯噻嗪 ：氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動(dòng)濾過(guò)和主動(dòng)分泌入腎小管。因其清除幾乎全部通過(guò)腎臟進(jìn)行，因此腎功能對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有很大影響（見(jiàn)禁忌）。對(duì)于腎功能不全的病人，氫氯噻嗪的平均血漿峰濃度和AUC增加。由于腎臟清除的降低，在腎功能衰竭的病人中（肌酐清除率為30-70 毫升/分鐘）平均清除半衰期約增加2倍。氫氯噻嗪可以通過(guò)透析而清除。

　　肝功能不全的病人 ：在輕度和中度肝功能不全的病人中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，纈沙坦的濃度大約是健康志愿者的2倍。對(duì)于重度肝臟功能不全的病人沒(méi)有應(yīng)用纈沙坦的資料（見(jiàn)禁忌）。

　　肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)，因而不需要降低劑量。

　　【貯藏】密封保存。

　　【包裝】鋁塑板，7片/板/盒。

　　【有效期】暫定24個(gè)月

　　【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH05152005-2015Z

　　【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20050429

　　【生產(chǎn)企業(yè)】陜西白鹿制藥股份有限公司